Cùng học với ông ở trường Dòng có đạo hữu Lê Khánh người Nghi Lộc, Nghệ An. Trong thời gian ở trường Dòng, các chủng sinh bị cha cố người Pháp quản lý ngặt nghèo không cho tham gia các hoạt động ngoài xã hội. Vì vậy, khi khi đạt đến chức "Thầy Già" nhưng chưa đợi đạt đến chức Linh mục, cả hai ông đều xin ra khỏi trường Dòng để hành đạo.

Trên đường hành đạo, hai ông liên lạc với các Linh mục yêu nước Nguyễn Văn Tường, Nguyễn Thần Đồng, Đậu Quang Lĩnh, cùng tập hợp các tín đồ Công giáo yêu nước. Khoảng cuối năm 1904 đầu năm 1905, các ông hình thành một tổ chức cách mạng lấy tên là "Duy Tân giáo đồ hội", đứng đầu là các linh mục Tường, Đồng, Lĩnh hoạt động theo tôn chỉ của Hội Duy Tân do Phan Bội Châu lãnh đạo. Hội đã đóng vai trò quan trọng trong việc sửa chữa sai lầm của phong trào Cần Vương về khẩu hiệu "Bình Tây sát Tả" ("Sát Tả" tức là giết những người theo đạo Thiên chúa), vì vậy đã xóa bỏ được các hận thù Lương - Giáo và quy tụ được nhiều giáo dân tham gia phong trào Duy Tân.

Năm 1908, Duy Tân giáo đồ hội cử Mai Lão Bạng xuất dương, giúp đỡ Hội chủ tham gia việc ngoài.[5] Trong Niên biểu, Phan Bội Châu ghi lại:

"Năm Mậu Thân tháng Hai (tháng 3 năm 1908) tôi sửa soạn đi Tiêm La, trở về Hương Cảng đụng gặp cụ Mai Lão Bạng từ trong nước ra, đồng đi lần đó có học sinh thanh niên và mươi người. Cụ Mai là đại biểu cho người trong Thiên Chúa giáo đồ. Giáo hội ủy thác cụ ra để giới thiệu những người giáo đồ nhập hội Duy Tân. Trước kia học sinh xuất dương chưa có ai là người trong Giáo hội. Từ cụ Mai xuất dương, Giáo hội cũng phái người xuất dương như Lê Kim Thanh, Lê Hồ Chung, Nguyễn Đậu Sơn, Lưu Yên Đơn những người ấy trước sau cả thảy có 10 người. Tựu trung có mấy người đã từng đậu nhà thầy, Kim Thanh và Yên Đơn là người trội nhất... Cụ Mai thi đậu Cụ[6] nhưng vì gánh việc Duy tân hội, nên qua Nhật Bản. Tôi vì cớ tôn trọng Giáo hội, mới nhóm toàn viện học sinh hoan nghênh cụ. Cụ rất nhiệt tâm về việc cổ động giáo đồ. Cụ có làm bản sách “Lão Bạng phổ khuyến thư” có ảnh hưởng tới phía giáo đồ nhiều lắm...”".

Tháng 8 năm 1908, Phan Bội Châu đã cho in 200 bản bài “Phổ khuyến” tại Nhật Bản gửi về trong nước cùng với bức ảnh Phan Bội Châu, Cường Để và Mai Lão Bạng chụp chung.

Tuy nhiên, đến tháng 9 năm đó, thì chính phủ Nhật Bản đã ra lệnh giải tán Đông Á đồng văn thư viện, Cống hiến hội và trục xuất các du học sinh ra khỏi đất Nhật theo Hiệp ước Pháp-Nhật. Ông qua Xiêm La nhưng bị chính phủ Xiêm bắt giam theo yêu cầu của chính quyền thực dân Pháp. Sau bốn tháng ngồi tù, ông lại bị trục xuất khỏi đất Xiêm. Ông sang Hương Cảng để liên hệ với Phan Bội Châu, lại bị nhà đương cục Anh bắt giam ba tháng rồi trục xuất khỏi Hương Cảng vào năm 1909. Cùng thời gian này, tổ chức Duy tân giáo đồ hội ở Nghệ Tĩnh cũng bị phá vỡ. Các linh mục Tường, Đồng, Lĩnh bị bắt rồi bị kết án đày đi Côn Đảo. Riêng ông bị kết án vắng mặt.[7] Gia đình ông cũng bị liên lụy, em trai ông là Mai Văn Huyền đang học Tiểu chủng viện, bị đuổi và bị truy nã, phải trốn vào Quảng Bình ở với cha Kiểm, sau mới trở về quê Kỳ Anh.[8]

Đầu năm 1910, ông gặp Phan Bội Châu ở Quảng Đông và được cử bí mật sang Xiêm cùng với Đặng Thúc Hứa xây dựng trại cày Bản Thẩm tính kế lâu dài, ít lâu sau cả Phan Bội Châu cũng sang. Năm 1911, Cách mạng Tân Hợi nổ ra ở Trung Quốc, ông cùng Phan Bội Châu và một số yếu nhân vội trở sang Trung Quốc bàn việc cải tổ Hội Duy Tân cho phù hợp với tình hình mới. Đầu tháng 2 năm 1912, Việt Nam Quang phục Hội được thành lập để thay thế Hội Duy tân với tôn chỉ "Đánh đuổi giặc Pháp, khôi phục nước Việt Nam và thành lập nước cộng hòa dân quốc Việt Nam". Hoàng thân Cường Để được bầu làm Hội trưởng (Bộ trưởng Tổng vụ bộ), Phan Bội Châu làm Tổng lý (Phó Bộ trưởng), ông và Đặng Tự Mẫn làm Kinh tế bộ ủy viên. Tháng 8 năm 1912, ông được cửa làm Phó Tổng trưởng Bộ Tài chính. Ông cùng các đồng chí lập hiệu thuốc Đông Bằng Y xã để làm cơ sở kinh tài và trụ sở chính của Hội.

Năm 1913, Hội Việt Nam Quang Phục thực hiện đường lối cách mạng bạo động, tổ chức ám sát và đặt bom nhiều nơi tại 3 Kỳ, khiến nhà cầm quyền thực dân Pháp phản ứng gay gắt. Nhân vụ binh biến tại Quảng Châu, Long Tế Quang tự nắm quyền Đốc quân, chính quyền thực dân Pháp thỏa hiệp với Long Tế Quang bắt giam Phan Bội Châu cùng các đồng chí, trong số đó có Mai Lão Bạng.[9] Mãi đến tháng 3 năm 1917, quân Long Tế Quang giao chiến với quân Trung Hoa Đồng minh Hội ủng hộ Tôn Trung Sơn thất bại, Long bỏ chạy về Bắc Kinh, Mai Lão Bạng mới được tha.

Khoảng tháng 4 năm 1917, Mai Lão Bạng lên Thượng Hải, gặp được các ông Hy Cao (Nguyễn Đình Kiên) và Kim Đài (chưa tra cứu được tên thật) vừa vượt ngục Côn Lôn chạy sang. Tuy nhiên không lâu sau, các ông bị Phan Bá Ngọc báo cho mật thám Pháp bắt giải về nước, giam ở Vinh, sau đó bị đày ra Côn Lôn. Ông bị thực dân Pháp giam cầm tại đây trong 15 năm, mãi đến năm 1933 mới được thả.

Sau khi được tha, ông ở lại Vinh (Nghệ An). Nơi đây, ông mở hiệu thuốc Lão Bạng y quán để kiếm sống. Tuy phong trào đã tan rã, hàng năm ông vẫn vào Huế thăm Phan Bội Châu đang bị an trí ở Bến Ngự. Năm 1939, hai ông gặp nhau lần cuối và ông được Phan Bội Châu tặng tấm ảnh chân dung "Ông già Bến Ngự" với lời đề " Cứu quốc tồn chủng, hữu chí vô tài, kim cánh dữ quốc dân trường từ, tội thậm, khất thứ" tặng Mai Lão Bạng - Sào Nam (nghĩa là: Cứu nước bảo tồn giống nòi, tôi có chí nhưng không có tài, nay đã đến lúc từ giã quốc dân mãi mãi, tôi có tội lớn xin thứ cho. Tặng Mai Lão Bạng - Sào Nam). Tấm ảnh được ông trân trọng treo vào chính giữa gian nhà vừa là hiệu thuốc của mình.

Tháng 10 năm 1942, Mai Lão Bạng qua đời tại Vinh. Mộ phần ông được táng tại nghĩa địa giáo xứ Cầu Rầm phía cửa Hữu thành Nghệ An. Năm 2009, họ đạo Dụ Thành và con cháu ông đã cát táng về chôn tại nghĩa trang quê nhà thuộc thôn Quảng Ích xã Kỳ Khang.